肺癌药物Afatinib(阿法替尼)

藥效及藥代動力學

阿法替尼是一種口服藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。Ⅱb/Ⅲ期隨機研究表明，與安慰劑+最佳支持治療相比，阿法替尼+最佳支持治療治療既往一二線化療及EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌患者，未改善患者總生存，但顯著改善了無進展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一項研究（LUX-LUNG2）結果顯示，伴有常見EGFR突變類型的大多數（61%）患者接受阿法替尼治療後，腫瘤顯著縮小、腫瘤進展時間較晚、生存期較長。這些結果初步證實阿法替尼是比較有前途的靶向藥物。

它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼及吉非替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，單抑制EGFR，BIBW2992同時抑制EGFR和HER-2兩種受體。英國倫敦蓋伊醫院皇家醫學院James Sr等對各種實體瘤病人中進行了研究，Ⅰ期臨床研究顯示具有EGFR突變的NSCLC患者可獲得令人鼓舞的結果，20%的患者得到持續性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例顯示EGFR第19外顯子的缺失，該突變類型多見於女性、非吸煙者和腺癌患者。

BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期臨床研究顯示，具有EGFR突變的NSCLC患者，對第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥時，BIBW2992仍對其有抗瘤活性的潛力。因其是唯一對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用。鑒於前期臨床研究中的出色數據，該藥在2008年2月15日通過美國FDA的快速審批通道。目前即將進行一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，研究BIBW2992應用於既往表皮生長因子受體抑制劑治療失敗後的NSCLC，這將為NSCLC患者帶來一種可能性。

作用機制

阿法替尼為不可逆轉的ErbB家族阻斷劑，能抑壓信息傳導和阻隔與癌細胞生長和分裂相關的主要通道。由於通過ErbB家族信息傳導機制可由多個同二聚體跟異二聚體引發，所以同時抑制多個ErbB家族成員(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能較有效地中斷下游信息傳導。

於癌細胞中，ErbB家族的運作經常失調。當控制細胞生長機制的因子過度表現或運作異常，有機會引發各種實質固態腫瘤。受體過度表現會刺激細胞內部信息傳導超越正常水平，引致不受控的腫瘤細胞增長、遷移和轉移及抑制其凋亡。引發以上細胞信息傳導異常的情況有以下各種不機制﹕受體變異(例如﹕肺癌腫瘤EGFR變異)、受體過度表現(例如﹕乳癌腫瘤HER2過度表現)或配體(ligand)過度表現。

藥理作用

阿法替尼(BIBW 2992，afatinib)為新型口服制劑，苯胺奎那唑啉化合物，是一種不可逆的EGFR-HER2雙重酪氨酸激酶受體抑制劑。它能不可逆的與EGF R-HER2酪氨酸激酶結合，抑制其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR-HER2介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，促進腫瘤細胞的凋亡。它與EGF R的Cys773和HER2的Cys805共價結合，在對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細胞中仍然有作用。



考資料: www.cancerdoctor.hk
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