肺癌药物 Ceritinib(色瑞替尼)

作用機理

ceritinib是ALK抑制劑，對表達EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的細胞有抑制作用，能夠克服crizotinib耐藥性。


Ceritinibshi是ALK抑制劑(Anaplastic Lymphoma Kinase),用於經crizotinib治療後病情惡化或對crizotinib不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。商品名Zykadia,由諾華制藥公司研發。

色瑞替尼的合成用彙聚法，先合成兩個分子量接近的片段，然後將兩個片段拼接而成。第一個片段從化合物1開始，硝化後用異丙醇經SNAr反應得到2,2和3經Suzuki偶聯後PtO2催化氫化還原硝基後成鹽得到片段4。另外一個片段從化合物5開始用異丙硫醇同樣經SNAr反應，再氧化硫醚到砜，後還原硝基得到6,6與7經SNAr反應得到8。這裡順便提一句，7中有三個氯，如果是SNAr反應的話，論反應活性4位氯大於2位氯遠遠大於5位氯，這是由SNAr反應鄰，對位需要吸電子基團決定的。化合物8就是第二個片段，與化合物4再經SNAr反應後經過堿性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反應設計很有技巧，通常情況二級脂肪胺的親核性大於苯胺，在化合物4中，二級胺變成鹽酸鹽，從而大大降低其活性，所以和8反應時，是苯胺反應，而不是二級脂肪胺。




考資料: www.cancerdoctor.hk
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