前列腺癌藥物 enzalutamide(恩雜魯胺)

Enzalutamide是一種雄激素受體抑制劑適用於治療有轉移去勢耐受前列腺癌既往曾接受多西他奇[docetaxel]患者。

Enzalutamide是一種雄激素受體抑制劑。化學名是 4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamide.
Enzalutamide是一種白色結晶非吸濕性固體。實際上不溶於水。

XTANDI以為口服給藥液體充填明膠膠囊供應。每粒膠囊含40 mg的enzalutamide在辛酰己酰聚氧甘油酯[caprylocaproyl polyoxylglycerides]中為溶液。無活性成分是辛酰己酰聚氧甘油酯，丁基羥基茴香醚，二丁基羥基甲苯，明膠，山梨糖醇山梨糖醇液，甘油，純水，二氧化鈦，和黑色氧化鐵。


作用機制

Enzalutamide是一種雄激素受體抑制劑作用在雄激素受體信號通路不同步驟。曾證明Enzalutamide與雄激素競爭性抑制結合至雄激素受體和抑制雄激素受體核易位和與DNA相互作用。一個主要代謝物，N-去甲基enzalutamide，表現出與enzalutamide相似體外活性。在體外Enzalutamide減低增殖和誘發前列腺癌細胞的細胞死亡，和在小鼠前列腺癌異種移植模型中減小腫瘤體積。





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前列腺癌藥物Abiraterone(阿比特龍)

作用機制

醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在體內被轉化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑，抑制17 α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睪丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達此酶和為雄激素生物合成所需。

CYP17催化兩個順序反應：1) 通過17α-羥化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]轉化為其17α-羥基衍生物和2)隨後分別形成脫氫表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone，DHEA]和通過C17，20 裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睪丸酮的前體。通過阿比特龍CYP17的抑制作用也可導致通過腎上腺增加鹽皮質激素生成(見警告和注意事項)。

雄激素敏感前列腺癌對治療反應減低雄激素水平。去雄激素治療，例如用促性腺激素釋放激素激動劑[GnRH激動劑s]或睪丸切除術治療，減低睪丸中雄激素生成但不影響腎上腺或腫瘤內雄激素生成。

在安慰劑-對照3期臨床試驗中ZYTIGA減低患者血清睪丸酮和其它雄激素。不需要監測ZYTIGA對血清睪丸酮水平的影響。

可觀察血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化但在個體患者中沒有證實與臨床效益相關。


藥代動力學

在健康受試者和轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龍的給藥後，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動力學。在體內，醋酸阿比特龍被轉化為阿比特龍。在臨床研究中，在>99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低於可檢測水平(< 0.2 ng/mL)。

 
作用機理

醋酸阿比特龍酯在體內轉化為阿比特龍酯，阿比特龍酯是雄性激素合成抑制劑，能夠抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）。該酶在睪丸、腎上腺和前列腺瘤組織中表達，對於雄性激素的生物合成是必須的。 前列腺癌細胞的生長需要雄性激素的供給，病人可通過手術或放療進行切除。治療的目的是為了防止睪丸生成睪丸激素以及其它雄性激素，其中一種辦法是手術切除睪丸。另外一種治療方法是利用藥物抑制睪丸分泌睪丸素或其他雄性激素。

藥物包括雅培的Lupron或阿斯利康的Casoex等 。這些藥物持續發揮作用，但是隨著時間推移，治療將趨向於無效，這一時間通常為兩年或更長一些。當腎上腺或腫瘤開始產生少量的雄性激素，促使新的癌症生長時，抑制睪丸激素的努力往往會失敗。強生生產的Zytiga改變了以往的思路，它針對一種被稱為CYP17的酶，這種酶可幫助在睪丸外部生成雄性激素。抑制它，可以切斷腫瘤的雄性激素的“燃料供應”，從而發揮殺滅前列腺癌細胞的目的。






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腸癌藥物Ziv-Aflibercept(阿柏西普) (Aflibercept係治療眼, Ziv-Aflibercept先係治療腸癌)

Ziv-aflibercept是一種重組融合蛋白由來自人血管內皮生長因子(VEGF)受體1和2的細胞外結構區的VEGF-結合蛋白融合至人IgG1的Fc部分。Ziv-aflibercept是通過r重組DNA技術在一種中國倉鼠卵巢(CHO) K-1哺乳動物表達系統生產。Ziv-aflibercept是一種二聚體糖蛋白有蛋白分子量97千道爾頓(kDa)和含糖基化，構成總分子質量的另外15%，導致總分子量為15 kDa。
ZALTRAP是一種無菌，透明，無色至淡黃色，無熱原，無防腐劑，溶液為通過靜脈輸注給藥。ZALTRAP在每4 ml單次使用100 mg小瓶和每8 ml的制劑200 mg供應為25 mg/mL ziv-aflibercept在山梨醇20 (0.1%)，氯化鈉(100 mM)，檸檬酸鈉(5 mM)，磷酸鈉(5 mM),和蔗糖(20%)，在注射用水中USP，pH為6.2。


作用機制

Ziv-aflibercept作用如同一個可溶性受體結合至人VEGF-A(平衡解離常數KD為0.5 pM對VEGF-A165和0.36 pM對VEGF-A121)，對人VEGF-B (KD為1.92 pM)，和對人PlGF(對PlGF-2的KD為39 pM)。通過結合至這些內源性配基，ziv-aflibercept可抑制其同源受體結合和激活。這種抑制作用可導致心血管形成減低和血管通透性減低。

在動物中，ziv-aflibercept被顯示抑制內皮細胞的增殖，因此抑制新血管的生長。在小鼠中抑制外移植結腸腫瘤的生長。


Zaltrap 是一種血管生成抑制劑，能阻斷腫瘤的血流供應。主要用於癌症已經擴散到身體其他部位（癌症轉移）的患者，以及在應用含奧沙利鉑方案化療後出現腫瘤耐藥或繼續進展的患者。




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腸癌藥物Regorafenib(瑞格菲尼)

Stivarga是一種激酶抑製劑適用於既往曾用基於氟嘧啶fluoropyrimidine]-，奧沙利鉑[oxaliplatin]-和伊立替康[irinotecan]-化療，一種抗-VEGF治療，和，如KRAS野生型，一種抗-EGFR治療過的轉移結腸直腸癌(CRC)患者的治療。


藥理機制

瑞戈非尼是一種新型的多激酶抑制劑，能夠抑制包括血管新生（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE-2），腫瘤生長（c-kit、RET、RAF-1 和 BRAF）和腫瘤微環境（PDGFR 和FGFR）相關靶點的活性。體內研究表明，瑞戈非尼可抑制大鼠腫瘤的血管新生，在小鼠體內可抑制多種人類腫瘤細胞移植瘤的生長和轉移。




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乳癌藥物 T-DM1(曲妥珠單抗)

T-DM1 是一種抗體 - 藥物共軛物，直接將 DM1 轉移至表達 HER-2 的腫瘤細胞中，該細胞被溶酶體吞噬並促進凋亡。與曲妥珠單抗相似，T-DM1 通過 PI3K/AKT 途徑抑制細胞信號傳導與 HER-2 脫落，並誘導其產生抗體依賴性細胞毒性。


作用機理

ado-trastuzumab emtansine是一種新型抗體藥物，由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯而成，產生協同抗癌作用。在原發性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達，曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用於HER-2的胞外部位。DM1是一種美坦辛（某些文獻譯為美登素，maytansine）衍生物，發現與20世紀70年代初期，通過與長春花位點結合，抑制微管蛋白聚集，這是美坦辛首次批准用於臨床。





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乳癌藥物 Pertuzumab(帕妥珠單抗)

帕妥珠單抗（Pertuzumab，也被稱作2C4，商品名Perjeta）是一種單克隆抗體。它是第一個被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體。通過結合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。



作用機制


Pertuzumab靶向細胞外人表皮生長因子受體2蛋白(HER2)的二聚化結構區(子結構區II)，因此，阻斷HER2與其它HER家族成員，包括 EGFR，HER3和HER4，配基-依賴性異源二聚化作用。其結果，pertuzumab抑制配體-啟動細胞內信號通過兩條主要信號通路，絲裂原-激活 的蛋白(MAP)激酶和磷酸肌醇3 - 激酶(PI3K)。這些信號通路的抑制分別導致細胞生長停止和凋亡。此外，pertuzumab介導抗體-依賴細胞-介導細胞毒性(ADCC)。


而單獨pertuzumab抑制人腫瘤細胞增殖，在HER2-過表達外移植腫瘤模型中pertuzumab和曲妥單抗的聯用顯著增強抗腫瘤活性。



藥代動力學



劑量範圍2 – 25 mg kg時Pertuzumab顯示線性藥代動力學。根據一項群體PK分析包括481例患者，pertuzumab的中位清除率(CL)為0.24 L/day和中位半衰期是18天。用初始劑量840 mg隨後維持劑量420 mg 每三周其後，在首次維持劑量後達到pertuzumab穩態濃度。



群體PK分析提示根據年齡，性別，和種族(日本人相比非-日本人)無PK差別。基線血清白蛋白水平和瘦體重為協變量對PK參數只發揮次要影響。所以，無需根據體重或基線白蛋白水平調整劑量。


在隨機試驗中在一項37例患者子-研究未觀察到pertuzumab和曲妥單抗間，或pertuzumab和多西他奇間藥物-藥物相互作用。



對PERJETA未曾進行致力於腎受損試驗。根據群體藥代動力學分析的結果，在患者有輕度(CLcr 60至90 mL/min，n=200)和中等腎受損(CLcr 30至60 mL/min, n=71)pertuzumab暴露與正常腎功能患者(CLcr大於90 mL/min, n=200)相似。


在CLcr(27至244 mL/min)範圍未觀察到CLcr和pertuzumab暴露間相互關系。




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肺癌药物 Ceritinib(色瑞替尼)

作用機理

ceritinib是ALK抑制劑，對表達EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的細胞有抑制作用，能夠克服crizotinib耐藥性。


Ceritinibshi是ALK抑制劑(Anaplastic Lymphoma Kinase),用於經crizotinib治療後病情惡化或對crizotinib不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。商品名Zykadia,由諾華制藥公司研發。

色瑞替尼的合成用彙聚法，先合成兩個分子量接近的片段，然後將兩個片段拼接而成。第一個片段從化合物1開始，硝化後用異丙醇經SNAr反應得到2,2和3經Suzuki偶聯後PtO2催化氫化還原硝基後成鹽得到片段4。另外一個片段從化合物5開始用異丙硫醇同樣經SNAr反應，再氧化硫醚到砜，後還原硝基得到6,6與7經SNAr反應得到8。這裡順便提一句，7中有三個氯，如果是SNAr反應的話，論反應活性4位氯大於2位氯遠遠大於5位氯，這是由SNAr反應鄰，對位需要吸電子基團決定的。化合物8就是第二個片段，與化合物4再經SNAr反應後經過堿性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反應設計很有技巧，通常情況二級脂肪胺的親核性大於苯胺，在化合物4中，二級胺變成鹽酸鹽，從而大大降低其活性，所以和8反應時，是苯胺反應，而不是二級脂肪胺。




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肺癌药物Afatinib(阿法替尼)

藥效及藥代動力學

阿法替尼是一種口服藥物，是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。Ⅱb/Ⅲ期隨機研究表明，與安慰劑+最佳支持治療相比，阿法替尼+最佳支持治療治療既往一二線化療及EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌患者，未改善患者總生存，但顯著改善了無進展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一項研究（LUX-LUNG2）結果顯示，伴有常見EGFR突變類型的大多數（61%）患者接受阿法替尼治療後，腫瘤顯著縮小、腫瘤進展時間較晚、生存期較長。這些結果初步證實阿法替尼是比較有前途的靶向藥物。

它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼及吉非替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，單抑制EGFR，BIBW2992同時抑制EGFR和HER-2兩種受體。英國倫敦蓋伊醫院皇家醫學院James Sr等對各種實體瘤病人中進行了研究，Ⅰ期臨床研究顯示具有EGFR突變的NSCLC患者可獲得令人鼓舞的結果，20%的患者得到持續性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例顯示EGFR第19外顯子的缺失，該突變類型多見於女性、非吸煙者和腺癌患者。

BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期臨床研究顯示，具有EGFR突變的NSCLC患者，對第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥時，BIBW2992仍對其有抗瘤活性的潛力。因其是唯一對EGFR和HER2具有非可逆性雙重抑制作用。鑒於前期臨床研究中的出色數據，該藥在2008年2月15日通過美國FDA的快速審批通道。目前即將進行一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗，研究BIBW2992應用於既往表皮生長因子受體抑制劑治療失敗後的NSCLC，這將為NSCLC患者帶來一種可能性。

作用機制

阿法替尼為不可逆轉的ErbB家族阻斷劑，能抑壓信息傳導和阻隔與癌細胞生長和分裂相關的主要通道。由於通過ErbB家族信息傳導機制可由多個同二聚體跟異二聚體引發，所以同時抑制多個ErbB家族成員(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能較有效地中斷下游信息傳導。

於癌細胞中，ErbB家族的運作經常失調。當控制細胞生長機制的因子過度表現或運作異常，有機會引發各種實質固態腫瘤。受體過度表現會刺激細胞內部信息傳導超越正常水平，引致不受控的腫瘤細胞增長、遷移和轉移及抑制其凋亡。引發以上細胞信息傳導異常的情況有以下各種不機制﹕受體變異(例如﹕肺癌腫瘤EGFR變異)、受體過度表現(例如﹕乳癌腫瘤HER2過度表現)或配體(ligand)過度表現。

藥理作用

阿法替尼(BIBW 2992，afatinib)為新型口服制劑，苯胺奎那唑啉化合物，是一種不可逆的EGFR-HER2雙重酪氨酸激酶受體抑制劑。它能不可逆的與EGF R-HER2酪氨酸激酶結合，抑制其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR-HER2介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，促進腫瘤細胞的凋亡。它與EGF R的Cys773和HER2的Cys805共價結合，在對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細胞中仍然有作用。



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